中國科大發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫治療新潛在靶點 |
2022-08-05 10:10:22 稿件來源:安徽網(wǎng) |
近日,中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部周榮斌、江維教授團隊與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與創(chuàng)新藥物國家重點實驗室唐任宏團隊合作,在Science以“First Release”的形式在線發(fā)表題為“Pituitary hormone α-MSH promotes tumor-induced myelopoiesis and immunosuppression”的“Research Article”研究論文,報道了下丘腦-垂體軸及其產(chǎn)生的激素α-MSH在介導(dǎo)腫瘤誘導(dǎo)的髓系造血和免疫抑制中的關(guān)鍵作用。 腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制是其逃避免疫監(jiān)視和攻擊的重要原因。靶向PD-1和CTLA-4等靶點的免疫檢查點治療(ICT)策略在一定程度上能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制并取得了較好的治療效果,但臨床響應(yīng)性還比較低,需要進一步揭示腫瘤免疫抑制機制并尋找新的免疫治療靶點和策略。 腫瘤患者經(jīng)常遭受抑郁、恐懼、焦慮等精神或情感應(yīng)激,且流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)長期抑郁、壓力會加速腫瘤的發(fā)展并削弱腫瘤免疫治療的效果,表明神經(jīng)系統(tǒng)及其介導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)在腫瘤生長和免疫調(diào)控中發(fā)揮重要作用。下丘腦-垂體(HP)軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分,也是機體感應(yīng)應(yīng)激反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)中樞。過去的研究發(fā)現(xiàn)HP可通過產(chǎn)生激素如促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺激素和催乳素調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。此外,在腫瘤患者中HP產(chǎn)生的雌激素、孕激素和糖皮質(zhì)激素等一些下游激素或效應(yīng)物顯著升高,提示神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和HP軸可能調(diào)節(jié)腫瘤免疫,但是HP軸在腫瘤免疫中的作用及免疫系統(tǒng)感應(yīng)腫瘤誘導(dǎo)的神經(jīng)應(yīng)激的機制尚不清楚。 在該項研究中,研究人員通過構(gòu)建不同的腫瘤模型(ICT抵抗的LLC和B16F10-GMCSF腫瘤以及敏感的MC38和MCA205腫瘤)來研究下丘腦-垂體軸在腫瘤免疫中的作用,發(fā)現(xiàn)荷瘤小鼠血清中α-MSH濃度顯著升高,但垂體產(chǎn)生的其他激素如內(nèi)啡肽、促甲狀腺激素、催乳素、卵泡刺激素、黃體生成素等無顯著差異。與此同時,研究人員發(fā)現(xiàn)荷瘤小鼠下丘腦室旁核(PVH)神經(jīng)元被激活,并且垂體中葉負(fù)責(zé)編碼α-MSH合成的蛋白POMC的表達(dá)也顯著增強,表明腫瘤可促進下丘腦活化和垂體α-MSH產(chǎn)生。 為了進一步研究POMC及其產(chǎn)物α-MSH在腫瘤免疫中的作用,研究人員利用立體定位注射腺病毒載體的的方式敲低垂體Pomc基因的表達(dá),隨后進行荷瘤實驗。結(jié)果顯示敲低垂體Pomc的表達(dá)能夠顯著抑制不同皮下腫瘤的生長。同時,在B16F10肺轉(zhuǎn)移模型和LLC原位腫瘤模型中,敲低垂體Pomc的表達(dá)也能夠顯著抑制肺部轉(zhuǎn)移灶數(shù)目和肺部結(jié)節(jié)數(shù)量。進一步研究人員發(fā)現(xiàn)敲低垂體Pomc表達(dá)能夠增強抗腫瘤免疫能力,同時抑制髓系造血和腫瘤相關(guān)髓系細(xì)胞(MDSCs和TAMs等)的聚集。這些結(jié)果表明垂體來源的α-MSH通過誘導(dǎo)髓系造血和免疫抑制促進腫瘤生長。 為了探究α-MSH通過何種受體參與調(diào)控腫瘤誘導(dǎo)的髓系造血和免疫抑制,研究人員檢測了α-MSH的受體的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)MC5R在骨髓造血前體細(xì)胞高表達(dá)。通過構(gòu)建Mc5r全身或條件型缺陷小鼠進行荷瘤實驗,研究人員發(fā)現(xiàn)Mc5r缺陷可以顯著地增強抗腫瘤免疫并抑制不同類型腫瘤的發(fā)生發(fā)展。此外,Mc5r缺陷可以抑制腫瘤誘導(dǎo)的髓系造血。更為重要的是,不管是ICT敏感還是抵抗的腫瘤模型中,利用多肽抑制劑阻斷MC5R均可抑制腫瘤生長,且MC5R多肽抑制劑與抗PD-1抗體聯(lián)合使用可提高ICT的效率。 最后,研究人員探討了上述研究的臨床相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和惡性頭頸癌(HNC)患者血清中α-MSH濃度顯著升高并與外周血中的MDSCs比例呈正相關(guān)。 綜上所述,該研究發(fā)現(xiàn)腫瘤通過誘導(dǎo)下丘腦PVH神經(jīng)元激活和垂體α-MSH產(chǎn)生促進腫瘤誘導(dǎo)的髓系造血和免疫抑制。研究的創(chuàng)新性體現(xiàn)在:1)發(fā)現(xiàn)一條介導(dǎo)腫瘤免疫抑制的神經(jīng)內(nèi)分泌通路:下丘腦-垂體-骨髓(HPB)軸;2)發(fā)現(xiàn)MC5R作為一個新的應(yīng)激受體感應(yīng)下丘腦-垂體信號促進髓系造血;3)發(fā)現(xiàn)MC5R可以作為一個潛在的腫瘤免疫治療新靶點。 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)博士研究生胥月麗和顏家賢為該論文的共同第一作者。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、中科院天然免疫與慢性疾病重點實驗室和微尺度物質(zhì)科學(xué)國家研究中心周榮斌、江維和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與創(chuàng)新藥物國家重點實驗室唐任宏為該論文的共同通訊作者。該研究的合作者包括中國科大附屬第一醫(yī)院潘躍銀、顧朋穎主任和安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉業(yè)海主任,得到了基金委、科技部、中科院和安徽省的項目支持。 審稿人認(rèn)為,該項工作“非常有意思” “有很強的創(chuàng)新性和臨床相關(guān)性” “能夠提供潛在的新的免疫治療途徑”。 周榮斌表示,下一步,團隊一方面將繼續(xù)篩選和鑒定機體感應(yīng)損傷/應(yīng)激信號的新型免疫受體,揭示其免疫和疾病機制;另一方面將圍繞MC5R等靶點,發(fā)展具有免疫干預(yù)功能的治療性藥物。 |